Cieľ: Zvýšenie súkromných investícii prostredníctvom spolupráce výskumných inštitúcii a podnikateľskej sféry. Výskum a syntéza vybraných substancii na základe chinolínu a chroménu, extraktov rastlín a vzoriek beta-glukánov. Analytické zabezpečenie ku všetkým testovaným entitám. Hodnotenie potenciálnych terapeutík na vybrané biologické a terapeutické parametre, asociované s COVID-19, aj inými pandemickými ochoreniami. Vybudovanie a sprevádzkovanie technologického pracoviska na prípravu parenterálnych formulácii, ich lyofilizačnú stabilizáciu a skúmanie vplyvu jednotkových operácii na vybrané vlastnosti hodnotených entít.
Prijímateľ: SITNO PHARMA
Partneri:
- Chemický ústav SAV,
- Centrum experimentálnej medicíny SAV,
- Národne poľnohospodárske a potravinárske centrum
Publicita projektu:
Anna Matejčíková, Eduard Tichý, Pavol Rajniak: Experimental investigation of inhomogeneities of primary drying during lyophilization: Impact of the vials packing density. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 74 (2022) 103550. (MU: 1)
ODKAZ NA ČLÁNOK
Jakub Petřík , David Zůza, Jakub Heřt , Pavel Řezanka , Lukáš Krejčík , Kateřina Hrubcová , František Štěpánek: Azobisisobutyronitrile loaded on mesoporous silica particles: A new stressor for solid-state oxidative forced degradation studies. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 232 (2023) 115417. (MU: 0,8)
ODKAZ NA ČLÁNOK
Dominik Švára, Barbora Filipová, Petr Jelínek, Petr Mikeš, Anna Kluk, Miroslav Šoóš: The Impact of Polymer Mixture Composition on the Properties of Electrospun Membranes for Drug Delivery Applications. Journal of Pharmaceutics. (MU: 0,8)
Simona Krošláková, Kristína Klčová, Anna Matejčíková, Mária Kopáčová, Vladimír Pätoprstý, Pavol Rajniak: Experimental and theoretical study of inhomogeneous lyophilization. ZBORNÍK PRÍSPEVKOV 3. KONFERENCIE CENTRA EXCELENTNOSTI. Chemický ústav SAV, v. v. i., Dúbravská cesta 9, Bratislava 30. november 2022. ISBN 978 – 80 – 971665 – 4 – 0. (MU: 1)
Ján Štefaňák, Anna Matejčíková, Simona Krošláková, Pavol Rajniak: Theoretical study of inhomogeneous lyophilization using CFD. PROCEEDINGS 48th International Conference of the Slovak Society of Chemical Engineering SSCHE 2022 and Membrane Conference PERMEA 2022. Tatranské Matliare, High Tatras, Slovakia May 23 – 26, 2022. ISBN: 978-80-8208-070-7, EAN: 9788082080707. (MU: 1)
Matejcíková, A., Krošláková, S., Štefanák, J., Rajniak, P.: Experimental investigation of inhomogeneities of primary drying during lyophilization: Impact of vials packing density, Editors: Mihal, M., In 48th International Conference of the Slovak Society of Chemical Engineering SSCHE 2022 and Membrane Conference PERMEA 2022, Tatranské Matliare, Slovakia, 2022. (MU: 1)
Klcová, K., Krošláková, S., Pätoprstý, V., Rajniak, P.: Design and optimization of formulations for freeze-drying of biological liquids and extracts of natural resources, Editors: Mihal, M., Cervenanský, I., In 49th InternationalConference of the Slovak Society of Chemical Engineering SSCHE 2023, Tatranské Matliare, Slovakia, 2023. (MU: 0,5)
Krošláková, S., Klcová, K., Tichý, E., Rajniak, P.: Experimental and theoretical investigation of inhomogeneous lyophilization: The impact of the vials packing density and solid-phase resistance on the drying rate, Editors: Mihal, M., Cervenanský, I., In 49th International Conference of the Slovak Society of Chemical Engineering SSCHE 2023, Tatranské Matliare, Slovakia, 2023. (MU: 1)
Stiahnúť podrobnú kartu projektu v PDF | |||
KARTA PROJEKTU |
|||
Operačný program |
Integrovaná infraštruktúra |
||
EÚ fond |
Európsky fond regionálneho rozvoja |
||
Výzva |
OPII-VA/DP/2020/9.4-01 – Výzva na predkladanie žiadostí o poskytnutie nenávratného finančného príspevku na podporu mobilizácie a využitia potenciálu výskumných inštitúcií pri boji proti pandémii vyvolanej ochorením COVID-19 a znižovaní negatívnych následkov pandémii |
||
Kód výzvy |
OPII-VA/DP/2020/9.4-01 |
||
Kód projektu v ITMS2014+ |
313011ATT2 |
||
Názov projektu |
Vývoj produktov modifikáciou prírodných látok a štúdium ich multimodálnych účinkov na ochorenie COVID-19 |
||
Subjekt/prijímateľ pomoci |
SITNO PHARMA s. r. o. |
||
Partner 1 |
Centrum experimentálnej medicíny SAV |
||
Partner 2 |
Chemický ústav Slovenskej akadémie vied |
||
Partner 3 |
Národné poľnohospodárske a potravinárske centrum |
||
Financovanie projektu |
COV |
3 215 875,63 EUR |
|
NFP |
2 893 457,97 EUR |
||
VZ |
322 417,66 EUR |
||
Obdobie realizácie projektu |
07/2021 – 06/2023 |
||
Miesto realizácie projektu |
SR/Trnavský kraj/Hlohovec SR/Trnavský kraj/ Dunajská Streda/ Lehnice SR/ Bratislavský kraj / Bratislava – mestská časť Karlova Ves |
||
Doména inteligentnej špecializácie |
D4 Zdravie obyvateľstva a zdravotnícke technológie |
||
Hlavné relevantné SK NACE odvetvie |
Q86 – Zdravotníctvo |
||
Funkčné väzby |
C21-Výroba základných farmaceutických výrobkov |
||
PREDMET VÝSKUMU |
|||
|
|||
VÝSTUPY DO PRAXE |
|||
|
|||
DÁVAME DO POZORNOSTI….(ŠPECIFIKÁ/UNIKÁTY A ZAUJÍMAVOSTI PROJEKTU) |
|||
|
|||
ODBORNÉ AKTIVITY PROJEKTU |
|||
Aktivita 1 Partner 2: ChÚ SAV Bratislava Téma: Výskum a syntéza vybraných látkových entít na základe chinolínu a chroménu v sub-gramových a gramových množstvách. Charakter aktivity: Nezávislý výskum a vývoj Cieľ aktivity: Zabezpečenie zdrojov vzoriek kategórie látkových entít, konkrétne syntéza a semi-derivatizácia látok vybraných skeletov. Ako vybrané skelety boli na základe publikovaných výsledkov vybrané nasledovné skelety /“scaffold“-y/: 8-hydroxychinolínový, 5,8-dihydroxychinolínový alebo chinolín-5,8-diónový skelet, ďalej benzopyrán-4-ónový skelet derivovaný substituovaným fenylom v polohe 2, respektíve 3. Syntéza látok na základe primárnych impulzov (verejne dostupné informácie, ukončené projekty) a smerovania z CADD, návrh nových skeletov a k tomu prislúchajúce analytické zabezpečenie. Podrobný popis výskumno-vývojovej aktivity projektu: Podstatou tejto aktivity sú syntetické štúdie. Jedná sa o derivatizáciu skeletov látok, ktoré majú svoje ekvivalenty medzi látkami prírodnými, ako aj syntetickými. Po chemickej stránke sa jedná o deriváty 8-hydroxychinolínu, 5,8-dihydroxychinolínu a chinolín-5,8-diónu a v neposlednom rade o deriváty chroménov /benzopyrán-4-ón/derivovaných substituovaným fenylom v polohe 2, respektíve 3. Jedná sa o látky u ktorých bol zistený jeden z dvoch menovaných účinkov: inhibičný účinok na proteázu SARS-COV-1, respektíve významný antibakteriálny účinok. Cieľom tejto štúdie je príprava skríningových množstiev látok /kategória LE/ tak, aby príprava viedla k látke originálnej, patentovo čistej s predpokladom vyššie uvedených duálnych aktivít, pričom hodnotená bude i protizápalová aktivita a antioxidačná aktivita v rámci balíka vybraných biochemických účinkov v súvislosti s patológiou COVID-19. Látky budú pripravené v kolekciách homologických radov v úzkej väzbe s dizajnom látok v rámci štúdie CADD. Syntéza látok bude logicky sprevádzaná nutnou analytickou podporou, to znamená stanovenie identity pripravených látok pomocou NMR a stanovenie čistoty látok prostredníctvom HPLC. Pripravené látky budú hodnotené na CEM SAV čo sa týka účinnosti v testoch in vitro i čo do toxicity v rámci Aktivity 3. Vybrané látky, u ktorých sa preukáže očakávaná potencia v zmysle antivirálneho, antibakteriálneho a protizápalového účinku budú pre testy prevediteľnosti procesových operácii v zmysle prípravy parenterálnych a aplikačných foriem /Aktivita 4/ pripravené v gramových množstvách.
Aktivita 2 Partner 2: ChÚ SAV Bratislava. Téma: Analytické zabezpečenie k entitám z kategórii LE, ZE i PE. Charakter aktivity: Nezávislý výskum a vývoj Cieľ aktivity: Cieľom Aktivity 2 je analytické zabezpečenie k existujúcim i „de novo“ syntetizovaným testovaným entitám z kategórii LE, ZE i PE. Podrobný popis výskumno-vývojovej aktivity projektu: Projektový zámer, ktorého globálnym cieľom je „ťažiť“ z dvoch zdrojových aktivít pre priradenie kľúčových biochemických aktivít v súvislosti s možným terapeutickým potenciálom (primárnym i sekundárnym) v súvislosti s COVID-19 a sledovanie vplyvu procesového zaťaženia na stabilitu týchto vlastností vyžaduje kvalitnú, analytickú podporu, kvalitný, analytický „processing“ („analytical support“) a to na všetkých úrovniach. Úrovne, ktoré vyžadujú kvalitný, analytický servis sú nasledovné kategórie: úroveň produkcie skríningových vzoriek v predpokladanom množstve do 100 mg, kde sa vyžaduje potvrdenie identity danej chemickej, látkovej entity metódami NMR, eventuálne metódami s MS detekciou (GC-MS, LC-MS, eventuálne násobná MS detekcia) a potvrdenie čistoty látky metódami HPLC, respektíve GC, eventuálne interpretáciou 13C NMR spektra látky, vo všeobecnosti je možné do skríningových testov zaradiť látky čistotou nad 90 plošných % po HPLC analýze. Druhou úrovňou je príprava gramových množstiev látok s uplatnením rovnakých metód stanovenie identity (štruktúry) danej látky s tým rozdielom že všeobecnosti takéto vzorky pripravujú v gramových množstvách, s priradením kódu i šarže danej látky a prípustná je čistota látok nad 95 plošných % v testoch HPLC. Tieto ciele je možné zveriť len špecializovaným pracovníkom, ktorí sa dlhodobo špecializujú na daný analytický test, mali by byť nezávislý od dodávateľov vzoriek, syntetikov, chemikov, biochemikov, aby ich výsledok bol objektívny a pod výsledok sa podpisujú svojím menom. Aktivita 2 predpokladá nutnú účasť a začlenenie do personálnej matice /PM/ NMR špecialistov, MS špecialistov a v neposlednom rade odborníkov na kvapalinovú chromatografiu /LC/ a plynovú chromatografiu /GC/.
Aktivita 3 Partner 3: Národné poľnohospodárske a potravinárske centrum Téma: Technologický vývoj a príprava zdrojov zmesných a polymérnych entít Charakter aktivity: Nezávislý výskum a vývoj Príprava a odovzdanie štandardizovaných a stabilizovaných vzoriek zmesných a polymérnych entít pre nadväzné aktivity s príslušnou analytickou dokumentáciou. Podrobný popis výskumno-vývojových aktivity projektu: Podstatou tejto aktivity sú výskumné a technologické štúdie ktoré sa viažu ku zabezpečeniu zdrojov dvoch z troch entít, ktoré sú predmetom návrhu projektu, konkrétne zmesné entity a polymérne entity. Na základe publikovaných, verejne dostupných údajov i na základe výsledkov ukončených projektov, ktoré viedli k podaniu predloženého návrh projektu budú vybrané zmesné entity: rastlinné extrakty, ktoré vykázali simultánny antivirálny, antibakteriálny a antioxidačný účinok a publikovaný je i protizápalový účinok. Z kategórie polymérnych matríc budú vybrané vzorky -glukánu z fungálnych, eventuálne cereálnych zdrojov s predpokladaným imunostimulačným účinkom. Spomínané testované entity /ZE i PE/ budú hodnotenie na potvrdenie a kvantifikáciu vyššie uvedených. Z príslušných, rastlinných drog budú pripravené primárne extrakty v merítku do 10l (1 kg), následne do 100 l(10 kg) spolu s príslušnou analytickou dokumentáciou. Študovaná bude technologická realizovateľnosť prípravy uvedených vzoriek, ekonomické a environmentálne aspekty možnej technológie výroby, skladovateľnosť a stabilita pripravených produktov, čo do fyzikálnochemických vlastností a zachovania biologických a terapeutických vlastností, čo bude predmetom Aktivity 4, realizovanej na CEM SAV. |
Aktivita 4 Partner 1: CEM SAV Bratislava. Charakter aktivity: Nezávislý výskum a vývoj. Téma: Hodnotenie látkových, zmesných a polymérnych entít na vybrané biologické a terapeutické parametre. Cieľ aktivity: Cieľom aktivity je CADD aktívnych látok a realizácia testov na úrovni in vitro / imunostimulačnej aktivity a testy cytotoxicity MTT, NRT/ Podrobný popis výskumno-vývojových aktivít projektu: Cieľom aktivity je realizácia nasledovných štúdii: CADD derivátov chinolínov, derivátov 5,8-dihydroxy- chinolín-5-8diónu, respektíve derivátov chroménov. Hodnotenie imunostimulačnej aktivity testovaných entít. V neposlednom rade hodnotenie toxicity testovaných entít. Hodnotenie vzoriek zo všetkých troch kategórií entít /LE, ZE i PE/. . V rámci CEM SAV bude realizované hodnotenie látok a ich zmesí z hľadiska potenciálnej toxicity a imunostimulačných vlastností. Súčasne sa uskutoční in silico výber potenciálnych inhibítorov proteázy metódou virtuálneho skríningu. Výber aktívnych látok pomocou CADD sa bude robiť na základe virtuálneho skríningu pomocou program MOE. Najprv ohodnotíme základné skelety chinolínov, chinolíndiónov, prípadne benzopyránov pomocou metódy molekulového kotvenia na vybranom modeli SARS-COV-2-3CL proteázy z pdb databanky. Po analýze interakcií identifikujeme najdôležitejšie miesta pre derivatizáciu skeletov a vyberieme vhodné substituenty, ktoré budú základom pre vytvorenie kombinatorických databáz derivátov. Tieto podrobíme virtuálnemu skríningu pomocou multi-kotviacej techniky (multi-docking) a na základe dosiahnutých hodnôt celkového skóre vyberieme set molekúl pre ďalšie štúdium. Pri hodnotení budeme prihliadať aj na predikované hodnoty ADMET parametrov z programu ADMET Predictor. Toxicita látok sa bude sledovať na bunkovej línii Vero-6, ktorá je zlatým štandardom na štúdium cytotoxicity kombinovanej s vírusovou aktivitou. Táto bunková línia sa používa pre štúdium replikácie, kinetiky, adaptácie a cytopatológie SARS-CoV-2 a bežne sa používa aj v laboratóriách Virologického ústavu SAV na štúdie produkcie a infekcie vírusmi. V súvislosti s výskumom SARS-CoV-2 bol nedávno popísaný prístup, ktorý využíva in vitro trojdimenzionálny rekonštituovaný tkanivový model ľudských dýchacích ciest (3D RHuA). In vitro 3D RHuA modely z primárnych ľudských buniek majú svojimi vlastnosťami oveľa bližšie k ľudskému tkanivu dýchacích ciest. Sú kultivované na rozhraní vzduch-kvapalina (ALI) a vďaka ich kultivácii v inzertách umožňujú simuláciu inhalačnej ako aj systémovej expozície. Vďaka tomu 3D RhuA umožňujú flexibilitu pri modelovaní fyziologicky relevantných expozícií. Modely 3D RHuA, komerčne dostupné ako EpiAirway alebo MucilAir™ majú špecifické mechanizmy na boj proti patogénom, ktoré sú porovnateľné s podmienkami in vivo, v ľudských pľúcach (napr. produkcia hlienu, mukociliárny klírens a sekrécia obranných látok). Takisto otvárajú možnosť študovať infekciu inhaláciou alebo systémovou cestou. Okrem inhalačnej expozície 3RHuA umožňuje sledovať aj systémovú expozíciu bazo-laterálne (t.j. cez kultivačné medium) v statických ale aj dynamických podmienkach (t.j. v mikro-cirkulácii) v kultivačnej komore alebo čipe samostatne alebo v kombinácii s inou 2D alebo 3D kultúrou. Ďaľší navrhovaný model pre použitie v projekte je 3D rekonštituovaný model tenkého čreva, EpiIntestinal, ktorý je mimoriadne vhodný pre štúdie resorpcie liečiv a ich aktivity. Podobne ako 3D RHuA je kultivovaný na ALI a umožňuje štúdium látok v statických aj dynamických podmienkach a na multi-tkanivových čipoch. Navrhované 2D a 3D tkanivové kultúry sa použijú na (i) vyhodnotenie toxikologických profilov najúčinnejších inhibítorov vybraných z in silico modelovania a proteínových testov; (ii) výber necytotoxických nových inhibítorov, ktoré budú vhodne pre ďalšie predklinické testovanie. Imunostimulačné vlastnosti látok sa budú sledovať pomocou merania chemoluminiscencie v plnej krvi potkana. V neutrofiloch, nachádzajúcich sa v krvi, sa odmeria hladina luminolom potencovanej luminiscencie bez prítomnosti a v prítomnosti sledovaných látok chrenovej peroxidázy. Použije sa mikroplatničkový luminometer Immunotech LM-01T, ktorým sa odmerajú integrálne hodnoty chemoluminiscenicie za dobu 3600 s
Aktivita 5 Žiadateľ: Sitno Pharma, s.r.o., ako predkladateľ projektu. Téma: Vybudovanie a sprevádzkovanie technologického pracoviska na prípravu parenterálnych formulácií, ich lyofilizáčnú stabilizáciu a skúmanie vplyvu jednotkových operácií na vybrané vlastností hodnotených entít. Charakter aktivity: Priemyselný výskum Cieľ aktivity: Aktivita 5 má stavbu dvoch konzistentných celkov, ktoré na seba nadväzujú majú označenie WP /„work package“/ WP5.1 a WP5.2. Globálnym cieľom Aktivity 5 je vybudovanie a uvedenie do prevádzky poloprevádzkového laboratória, ktorého cieľom bude príprava parenterálnych formulácií, ich lyofilizačná stabilizácia a sledovanie zachovania terapeutického potenciálu (definovaného exaktne ako súbor biochemických vlastností v úzkom prepojení s fyzikálnymi vlastnosťami a analytickou realitou) hodnotených entít všetkých kategórií /LE, ZE i PE/ v procese postupnosti jednotkových operácii, nutných pre vývoj moderných, aplikačných foriem. Cieľom WP5.1 Aktivity 5 je vybudovanie jednotkových operácií. Predovšetkým hodnotenie termo-stability, acido-bázcikej stability a lyofilizovateľnosti testovaných entít.
|
||
INÉ RELEVANTNÉ INFO/KONTAKTY/WEB PROJEKTU |
|||
Prijímateľ pomoci-SITNO PHARMA s. r. o.
Kontaktné osoby: Konateľ: Ing. Ľudovít Černák, CSc. Mail: l.cernak@sitno.sk Ing. Vladimír Žvak, CSc. Tel.č.: +421 907 727 456 Mail: vladimir.zvak@gmail.com Mgr. Martin Huraj Tel. č. +421 905 347 191 Mail: huraj@cns-e.eu Webové sídlo: www.sitnopharma.sk Partner 1 – Centrum experimentálnej medicíny SAV / Kontaktné osoby: Riaditeľka a štatutárka: doc. RNDr. Oľga Pecháňová, DrSc. Tel.č.: +421 2 32 29 6020 E-mail: olga.pechanova@savba.sk Tel.č.: +421 902 672 749 E-mail: magdalena.majekova@savba.sk Ing. Lucia Milec Tel.č.: +421 904 026 556 E-mail: lucia.milec@savba.sk Webové sídlo: http://cem.sav.sk/ |
Partner 2– Chemický ústav Slovenskej akadémie vied
Kontaktné osoby: Riaditeľ: Ing. Miroslav Koóš, DrSc. Tel.č.: +421 902 075 918 Mail: chemmiro@savba.sk
Ing. Vladimír Pätoprstý, CSc. Tel.č.: +421 944 028 529 Mail: vladimir.patoprsty@savba.sk Webové sídlo: http://chem.sk/
Partner 3 Národné poľnohospodárske a potravinárske centrum Kontaktné osoby: Doc. Ing. Stanislav Šilhár, CSc. Tel. č.: +421 914 322 094 E-mail: stanislav.silhar@nppc.sk Ing. Stanislav Baxa, PhD. Tel. č.: +421 907 459 889 E-mail: stanislav.baxa@nppc.sk RNDr. Marcela Blažková Tel. č.: +421 904 615 846 E-mail: marcela.blazkova@nppc.sk Webové sídlo: www.nppc.sk |
||
Výskumná agentúra, Sliačska 1, 831 02 Bratislava |